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創新藥（化學藥）Ⅲ期臨床試驗藥學研究信息指南
來源：CFDA發(fa)布時(shi)間：2018-03-23點擊(ji)：9390次
創新藥（化學藥）Ⅲ期臨床試驗
藥學研究信息指南
創(chuang)新藥藥學(xue)研(yan)(yan)究隨著研(yan)(yan)發(fa)進(jin)展的(de)(de)不(bu)斷深(shen)(shen)入，在不(bu)同階段有著不(bu)同的(de)(de)研(yan)(yan)究目的(de)(de)。在創(chuang)新藥臨床(chuang)(chuang)研(yan)(yan)究期間，提供的(de)(de)藥學(xue)研(yan)(yan)究信息應重點(dian)(dian)關(guan)注臨床(chuang)(chuang)試驗(yan)中(zhong)與受試者(zhe)安全性相關(guan)的(de)(de)部分，研(yan)(yan)究的(de)(de)深(shen)(shen)度(du)和廣度(du)以及(ji)提供信息量(liang)的(de)(de)多少需(xu)(xu)要綜合考(kao)慮(lv)多種(zhong)因素(su)，包括藥物(wu)自身特點(dian)(dian)、劑型和給藥途徑、研(yan)(yan)發(fa)階段、目標人群(qun)、疾病的(de)(de)特點(dian)(dian)和嚴重程度(du)、臨床(chuang)(chuang)試驗(yan)周期等。一般而言，Ⅲ期臨床(chuang)(chuang)的(de)(de)研(yan)(yan)究周期較(jiao)長、受試者(zhe)較(jiao)多、臨床(chuang)(chuang)樣品需(xu)(xu)求(qiu)量(liang)較(jiao)大，同時伴隨研(yan)(yan)究進(jin)展所獲得的(de)(de)藥學(xue)信息也(ye)逐(zhu)漸豐富(fu)，這決定了進(jin)入Ⅲ期臨床(chuang)(chuang)試驗(yan)所需(xu)(xu)提供的(de)(de)藥學(xue)研(yan)(yan)究信息不(bu)同于Ⅰ/Ⅱ期臨床(chuang)(chuang)試驗(yan)。
由于的復雜多樣性，本(ben)指(zhi)南旨在闡述支(zhi)持(chi)創新(xin)藥（化學(xue)(xue)藥）進入(ru)Ⅲ期臨床試驗藥學(xue)(xue)研究信(xin)息的一般性要求。如臨床樣品采用非常規生產工藝(yi)制備，可(ke)能需提供更詳細的研究信(xin)息。
原料藥
S.1 基本信息
S.1.1 藥品名稱
提(ti)供原料藥(yao)命名(ming)(ming)的相關信息：INN（如(ru)(ru)已擬(ni)定）、中(zhong)文通用名(ming)(ming)（如(ru)(ru)已擬(ni)定）、中(zhong)英(ying)文化學名(ming)(ming)、代號、其他名(ming)(ming)稱(cheng)等。
S.1.2 結構
提供已闡明(ming)的原(yuan)料藥結構信息，如(ru)結構式(shi)（應包(bao)括成鹽和溶劑合物比(bi)例、手性/立體化學）、分子式(shi)、分子量。
S.1.3 基(ji)本性質
列(lie)明原料藥關鍵的理化性質(zhi)及生物(wu)藥劑(ji)學性質(zhi)，如溶解(jie)度、滲(shen)透性、BCS分(fen)類（如已確定）、引濕(shi)性、解(jie)離(li)常(chang)數（pka）、分(fen)配系數（LogP/LogD）、晶型(xing)、等(deng)電點等(deng)。
S.2 生產
S.2.1 生產商
列(lie)明(ming)原料藥生(sheng)產(chan)中（包括生(sheng)產(chan)、檢(jian)驗放行(xing)）涉及的所有廠商名稱(cheng)和(he)完整地址(zhi)。如涉及多個生(sheng)產(chan)廠，還需列(lie)明(ming)各(ge)生(sheng)產(chan)廠的具體(ti)職責。
S.2.2 生(sheng)產工(gong)藝和過(guo)程(cheng)控制
提供(gong)合成路(lu)線、工藝(yi)流程圖以及工藝(yi)描述。工藝(yi)描述建議包括：（1）批量（范(fan)圍(wei)）；（2）各物料(liao)投料(liao)比例、合成操作和后處理操作，注(zhu)明(ming)操作條(tiao)件/參(can)數（如時(shi)間、溫度(du)）和過程控制（簡要(yao)描述分析(xi)方法(fa)），列明(ming)用到的(de)溶劑(ji)(ji)、試劑(ji)(ji)、催化(hua)劑(ji)(ji)等。
如原料(liao)藥制備過(guo)程包含發酵工(gong)(gong)藝、提(ti)取(qu)工(gong)(gong)藝、多肽合成工(gong)(gong)藝、小分(fen)子核酸制備工(gong)(gong)藝等，需提(ti)供證明工(gong)(gong)藝穩(wen)定、可(ke)控的詳細信息。
對(dui)于無菌(jun)原(yuan)料藥，需提(ti)供(gong)滅菌(jun)工藝和無菌(jun)保(bao)證措施。
S.2.3 物料控制
按照工藝流程圖(tu)中(zhong)的工序，列表說(shuo)明生(sheng)產(chan)中(zhong)用(yong)到的所有(you)(you)物(wu)(wu)(wu)料（如起始(shi)原料、反應試(shi)劑(ji)、溶劑(ji)、催化劑(ji)等(deng)），說(shuo)明其質(zhi)控信息、使用(yong)步(bu)驟(zou)。對(dui)于由所用(yong)物(wu)(wu)(wu)料引入終產(chan)品的雜質(zhi)，包括(kuo)異(yi)構(gou)體（如適用(yong)）、毒性(xing)有(you)(you)機(ji)溶劑(ji)/催化劑(ji)、潛在遺傳毒性(xing)雜質(zhi)和生(sheng)物(wu)(wu)(wu)外源性(xing)物(wu)(wu)(wu)質(zhi)（如適用(yong)）等(deng)，需進行控制或結合(he)后續步(bu)驟(zou)的轉(zhuan)化、清除情況進行說(shuo)明。
建議(yi)對(dui)(dui)起始原(yuan)(yuan)料選擇的(de)合(he)理(li)性(xing)(xing)進行說(shuo)明，提(ti)供起始原(yuan)(yuan)料供應(ying)商、制備路線(xian)和(he)(he)簡要工藝描(miao)述以及(ji)控制標準（包括檢查項目、分析方法描(miao)述和(he)(he)暫定限度(du)）。對(dui)(dui)于發酵來源(yuan)原(yuan)(yuan)料或天然提(ti)取(qu)物作(zuo)為起始原(yuan)(yuan)料，還(huan)需提(ti)供詳細(xi)資料證(zheng)明潛在(zai)的(de)引起安全性(xing)(xing)擔憂(you)的(de)其他(ta)外源(yuan)性(xing)(xing)物質(zhi)（如TSE/BSE及(ji)其他(ta)病毒、細(xi)菌、支(zhi)原(yuan)(yuan)體、真菌和(he)(he)致敏性(xing)(xing)物質(zhi)等）得到控制或在(zai)后(hou)續工藝步驟中被清除(chu)。
S.2.4 關鍵步驟和中(zhong)間體(ti)的控制
如已確定(ding)生(sheng)產的(de)關鍵(jian)步(bu)驟，需列(lie)出關鍵(jian)步(bu)驟及其(qi)工藝參數(shu)控制范圍。
提供已分(fen)離的中間體的控制標準（包括(kuo)檢查項目、分(fen)析方(fang)法簡要(yao)描述和暫定限度）。必要(yao)時，需(xu)提供分(fen)析方(fang)法的初步驗證信息。
S.2.5 工藝驗證和評(ping)價(jia)
不適用。
S.2.6 生(sheng)產工藝的開發
提(ti)供相(xiang)對于I/II期臨床樣品可能影響到藥物質量的重大工(gong)藝變(bian)更(geng)，提(ti)供具體變(bian)更(geng)內容(rong)和變(bian)更(geng)前后的相(xiang)關(guan)研究信息以及必要(yao)的安全性風險評估。
對于無菌原(yuan)料藥，如原(yuan)料藥無菌生(sheng)產工(gong)藝(yi)發生(sheng)變更，需詳細描述(shu)變更原(yuan)因、變更內容，提(ti)供(gong)變更研究信(xin)息(xi)并對變更的合理性進行說(shuo)明(ming)。
S.3 特性鑒定
S.3.1 結(jie)構及其他(ta)特性
提(ti)供(gong)確(que)證(zheng)(zheng)原料藥結構(gou)的研究信(xin)息，例如(ru)元素(su)分析、高分辨(bian)質譜(pu)、紅(hong)外、核磁(ci)、紫外、質譜(pu)、單晶X衍射（如(ru)適用）等。對(dui)于多肽(tai)類藥物(wu)/核酸類藥物(wu)，需提(ti)供(gong)序列(lie)測定(ding)、氨基(ji)酸/核酸比(bi)例、高級結構(gou)確(que)定(ding)等信(xin)息。需提(ti)供(gong)結構(gou)確(que)證(zheng)(zheng)用樣品信(xin)息，具(ju)體數據、圖(tu)譜(pu)以及解析過程。
如適用(yong)，提(ti)供(gong)鹽型、立體構(gou)型、晶(jing)型、粒度及分(fen)布研究(jiu)信(xin)息。
S.3.2 雜質(zhi)
列表說(shuo)明雜(za)質分析情況，包括雜(za)質名稱(cheng)和/或代號、結(jie)構、來源、是否訂入標(biao)準(zhun)(zhun)、安全性(xing)支(zhi)持限度等(deng)。對于結(jie)構尚未闡明的超過鑒定(ding)限度的雜(za)質，也需(xu)提供(gong)相對保(bao)留時間、是否在標(biao)準(zhun)(zhun)中作為特定(ding)雜(za)質控制(zhi)、安全性(xing)支(zhi)持限度等(deng)信息。
對(dui)于工藝中(zhong)用(yong)到的溶劑(ji)/催化劑(ji)但未進(jin)(jin)行(xing)常規控制的，需進(jin)(jin)行(xing)分析說(shuo)明。
對于潛(qian)在的遺傳毒性雜質，需提供(gong)相(xiang)關(guan)研究信息（如來源、結構、控制策略等）。
如原(yuan)(yuan)料(liao)藥制(zhi)備過程(cheng)包含發酵或提取步驟，還需提供(gong)工藝中潛在的引起(qi)安全性擔憂的其他外源性物質的分(fen)析鑒(jian)別(bie)、來源情況，如病毒（TSE/BSE等）、細菌、支(zhi)原(yuan)(yuan)體、真菌和致敏性物質等。
S.4 質量控制
S.4.1 質量(liang)標(biao)準(zhun)
以表(biao)格形式提供原料藥的質量標準(zhun)，包括檢測項目(mu)、方法(fa)（可僅列明方法(fa)種類，如(ru)HPLC法(fa)）、暫定限度(du)。
無(wu)菌工藝制劑所(suo)用(yong)的原(yuan)料藥需進行(xing)微生物控制。
S.4.2 分析方法
提供具(ju)體分析(xi)方法（如采(cai)用(yong)色(se)譜(pu)方法，需明確色(se)譜(pu)條件）。
S.4.3 分析方法(fa)的驗證
以表格(ge)的形式總(zong)結方法學(xue)驗證(zheng)結果，需提供典型圖譜。如選擇(ze)藥典方法，需提供藥典方法適用性確認信(xin)息。
S.4.4 批分析
更(geng)新批(pi)(pi)(pi)分析(xi)匯總，包括非臨床安(an)全性研究批(pi)(pi)(pi)次(ci)、Ⅰ/Ⅱ期(qi)臨床樣(yang)品批(pi)(pi)(pi)次(ci)、穩(wen)定性批(pi)(pi)(pi)次(ci)以(yi)(yi)及可代表(biao)Ⅲ期(qi)臨床樣(yang)品的批(pi)(pi)(pi)次(ci)。需注明批(pi)(pi)(pi)號(hao)、批(pi)(pi)(pi)量、生(sheng)產工藝（可以(yi)(yi)代號(hao)表(biao)示）、生(sheng)產地點(dian)、生(sheng)產日期(qi)、用途、分析(xi)方法（可以(yi)(yi)編(bian)號(hao)或(huo)版本號(hao)表(biao)示）、控(kong)制限(xian)度(du)以(yi)(yi)及實測結(jie)果。
提供可以代表Ⅲ期(qi)臨床樣(yang)品(pin)批次的檢驗(yan)報告。
S.4.5 質量(liang)標準制定依據
說明質(zhi)量(liang)標準中(zhong)的(de)(de)項目(mu)(mu)設定(ding)以及關鍵項目(mu)(mu)（如(ru)雜質(zhi)、可(ke)能影響(xiang)制劑性(xing)能的(de)(de)質(zhi)量(liang)特性(xing)）限度(du)設定(ding)依據。
提(ti)(ti)(ti)供(gong)相對于Ⅰ/Ⅱ期臨(lin)床(chuang)樣品(pin)質量(liang)標準(zhun)，Ⅲ期臨(lin)床(chuang)樣品(pin)質量(liang)標準(zhun)變(bian)更(geng)的(de)(de)(de)內(nei)容。如涉及質量(liang)標準(zhun)放(fang)(fang)寬(kuan)（如刪減檢(jian)查項目、放(fang)(fang)寬(kuan)限度(du)(du)要求(qiu)），需提(ti)(ti)(ti)供(gong)變(bian)更(geng)原因以及變(bian)更(geng)依據。如涉及雜(za)質分析(xi)方法的(de)(de)(de)重大變(bian)更(geng)，需提(ti)(ti)(ti)供(gong)支持變(bian)更(geng)的(de)(de)(de)研究信(xin)息，評(ping)估方法變(bian)更(geng)的(de)(de)(de)合(he)理性(xing)。必(bi)要時，采用變(bian)更(geng)前、后方法對安全性(xing)研究批次重新(xin)測定(ding)，評(ping)估雜(za)質限度(du)(du)的(de)(de)(de)合(he)理性(xing)。
S.5 對照品
對(dui)于自制對(dui)照(zhao)品建議提(ti)供來(lai)源、制備或(huo)純化方法、必要的結構鑒定(ding)、標化方法和標化結果。對(dui)于外購對(dui)照(zhao)品，需說(shuo)明(ming)來(lai)源并提(ti)供說(shuo)明(ming)書和批號(hao)。
S.6 包裝系統
提供現采用的包(bao)裝材(cai)料(liao)和容(rong)器，與前期(qi)相(xiang)比如有重大變更，需詳細說明。
S.7 穩定性
以表(biao)(biao)格形(xing)式提供(gong)迄今(jin)獲(huo)得的(de)(de)支持開展Ⅲ期(qi)臨床試驗的(de)(de)穩(wen)(wen)定(ding)性(xing)研(yan)究結果，列明穩(wen)(wen)定(ding)性(xing)批次(ci)的(de)(de)批號(hao)(hao)、批量、生產地點(dian)(dian)、生產日期(qi)、所用(yong)工藝(yi)（可以代(dai)號(hao)(hao)表(biao)(biao)示(shi)），各穩(wen)(wen)定(ding)性(xing)研(yan)究使用(yong)的(de)(de)分析方法（可以編(bian)號(hao)(hao)或版本(ben)號(hao)(hao)表(biao)(biao)示(shi)）。提供(gong)關(guan)鍵項目（如有關(guan)物質(zhi)等）的(de)(de)代(dai)表(biao)(biao)性(xing)圖譜（如起(qi)點(dian)(dian)、已(yi)完成最長時間(jian)點(dian)(dian)、質(zhi)量發(fa)生明顯變(bian)化的(de)(de)時間(jian)點(dian)(dian)等）。
對(dui)穩(wen)定性(xing)數據(ju)進(jin)行(xing)總結，可結合強(qiang)制降(jiang)解試(shi)驗對(dui)于可能的降(jiang)解途(tu)徑進(jin)行(xing)討論。
基于(yu)穩(wen)定性研究結(jie)果(guo)，說明擬定的有效期/復驗期和貯存條(tiao)件。如未規定有效期/復驗期，應承諾制劑生產前(qian)對原料藥重新進(jin)行檢驗。
為(wei)確保NDA階段(duan)獲得足夠穩定性(xing)數(shu)據，建議提供正式穩定性(xing)研究方案。
制劑
P.1 劑型及產品組成
以列表方式提供Ⅲ期臨床樣品單位劑量的處方組成，明確名稱、用(yong)量(liang)、功能及(ji)其執行(xing)標準。如(ru)(ru)用(yong)到預混輔料(liao)需明確其組(zu)成(cheng)，對(dui)于(yu)(yu)包(bao)衣材料(liao)和(he)膠囊殼盡可能明確其組(zu)成(cheng)。對(dui)于(yu)(yu)制劑中用(yong)到但最(zui)終(zhong)去除的成(cheng)分，也需列(lie)出。如(ru)(ru)附(fu)帶專用(yong)溶劑，需按照上述要求提供其組(zu)成(cheng)。
對于特殊制劑(ji)（比如用到特定(ding)給藥裝(zhuang)置(zhi)的吸(xi)入制劑(ji)、鼻噴(pen)劑(ji)等），Ⅲ期臨床樣品處方和給藥裝(zhuang)置(zhi)應與(yu)商業(ye)化產品保持相似。
P.2 產品開發
簡要(yao)描述劑型、規格、處方、工藝開發過(guo)程。
對于發生藥包材相互(hu)作用風險高的制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)（如(ru)吸入(ru)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)、注射劑(ji)(ji)(ji)、眼(yan)用制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)以(yi)及口服(fu)溶液(ye)等），需(xu)提供必要的相容(rong)性研究(jiu)信息(xi)（如(ru)可提取(qu)物、浸出物等）。
對于(yu)需要臨(lin)用現配(pei)制的產(chan)品，需提供(gong)相關的稀(xi)釋(shi)配(pei)伍穩定性(xing)研究(jiu)信息以及(ji)配(pei)制方法。
對(dui)于特定人群（如兒(er)童）用(yong)藥，藥品成(cheng)分(fen)、劑(ji)型和(he)給(gei)藥裝置（如有(you)）應安全，并適用(yong)于該特定人群。
與Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品相比，如劑型、處方、規格發生了可能影響到特性（如引起雜質譜的改變(bian)、影響到體(ti)內行為(wei)等）的重大變(bian)更，需說明具體(ti)變(bian)更內容(rong)、變(bian)更原因，并注意評估風險，視風險程度對變(bian)更前后(hou)樣(yang)品開展適當(dang)的體(ti)外和/或體(ti)內橋接研(yan)究。
與Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品相比，如生產(chan)工藝發(fa)生了可能影響(xiang)到(dao)產(chan)品質量(liang)特性(xing)的重大(da)變(bian)更(geng)，需說明具體變(bian)更(geng)內容(rong)、變(bian)更(geng)原因，并注意評估風險，視(shi)風險程度對變(bian)更(geng)前后樣品開展(zhan)適當的體外和(he)/或體內橋接研究。
對(dui)于(yu)無菌制劑，如(ru)滅菌工藝發(fa)生變更，需對(dui)變更的合理(li)性進行說(shuo)明。
P.3 生產
P.3.1 生產商
列(lie)(lie)明所(suo)有(you)與Ⅲ期(qi)臨床樣品生產(chan)(chan)（包(bao)(bao)括生產(chan)(chan)、包(bao)(bao)裝、檢驗放行）相關的(de)(de)廠(chang)商名稱(cheng)及完整地址(zhi)。如涉及多個生產(chan)(chan)廠(chang)，還需列(lie)(lie)明各生產(chan)(chan)廠(chang)的(de)(de)職責。
P.3.2 批處方
提供Ⅲ期(qi)臨床(chuang)樣品(pin)批處(chu)方(fang)（如(ru)可能，注明(ming)批量(liang)或批量(liang)范圍(wei)），列(lie)明(ming)各成分名(ming)稱(cheng)、用(yong)量(liang)。如(ru)有過量(liang)加入的(de)情況需(xu)給予說明(ming)。對于(yu)處(chu)方(fang)中用(yong)到但最終需(xu)去除的(de)溶劑(ji)也(ye)需(xu)列(lie)出。
P.3.3 生產工藝和過(guo)程控制(zhi)
提供Ⅲ期(qi)臨床樣品的(de)生(sheng)產工(gong)藝流程(cheng)圖和生(sheng)產工(gong)藝描述，以(yi)及相關的(de)過程(cheng)控制(zhi)。
如采用了非常規生產工藝(yi)，需詳細描述。
對于(yu)無菌制劑，需提(ti)供較為詳(xiang)細(xi)的滅菌工藝及過程控制。
P.3.4 關鍵步驟(zou)和中(zhong)間(jian)體的(de)控制(zhi)
如已確定生產的關鍵(jian)步驟(zou)，需提供(gong)關鍵(jian)步驟(zou)的工藝參數控(kong)制(zhi)(zhi)范圍；如已對(dui)制(zhi)(zhi)劑中間體進(jin)行控(kong)制(zhi)(zhi)，需提供(gong)其標準(zhun)。
對于(yu)制劑(ji)中間體，如需(xu)貯(zhu)存，需(xu)明確貯(zhu)存條件和可(ke)貯(zhu)存時(shi)間，必要時(shi)提供支持(chi)性研究(jiu)結(jie)果。
P.3.5 工藝驗(yan)證(zheng)/評(ping)價
通常(chang)不需(xu)要提供(gong)工藝驗證(zheng)信息。如(ru)采用非(fei)常(chang)規生(sheng)產工藝，需(xu)提供(gong)足夠的(de)(de)信息評(ping)(ping)估(gu)工藝的(de)(de)穩定性和(he)可控性。其(qi)中，如(ru)采用非(fei)常(chang)規滅菌工藝，需(xu)提供(gong)足夠的(de)(de)信息評(ping)(ping)估(gu)產品的(de)(de)無菌保證(zheng)水(shui)平(ping)。
P.4 輔料控制
如所用輔料執行藥典標準，需列明生產商、基本信息（如型號、來源、組分等）、具體執行的藥典標準（比如中國藥典Ch.P、美國藥典USP，歐洲藥典Ph.Eur，日本藥典JP等）。如所用輔料執行其他行業標準或者標準，需列(lie)明具體標準，描述(shu)主要項目(mu)采用的(de)方法。
對(dui)于國內外制劑中尚未使用過(guo)的全新輔料，應(ying)按(an)照(zhao)關聯申報要求提供相(xiang)關信(xin)息或者(zhe)進行關聯申報。
對(dui)于人源(yuan)/動(dong)物源(yuan)性輔料，應聲明無安全(quan)性風(feng)險（如TSE/BSE及其(qi)他病毒等）。
P.5 質量控制
P.5.1 質量標準
以(yi)表格(ge)形式提供制(zhi)劑的放行標(biao)(biao)準及貨(huo)架(jia)期標(biao)(biao)準（如(ru)(ru)適用），包括檢測(ce)項(xiang)目、方(fang)法(fa)（可僅列(lie)明方(fang)法(fa)種(zhong)類，如(ru)(ru)HPLC法(fa)）、暫(zan)定限度。
通(tong)常，檢(jian)測項目至(zhi)少應包含(han)(han)鑒別、降解(jie)產物(wu)和(he)含(han)(han)量測定。此外，還應包含(han)(han)針對(dui)劑(ji)型的特(te)定檢(jian)查(cha)項目和(he)限(xian)度要求（如口服(fu)固體制劑(ji)的溶出(chu)度/崩解(jie)時限(xian)，含(han)(han)量均勻(yun)度檢(jian)查(cha)等；注射劑(ji)的pH值、細(xi)菌內毒素和(he)無菌檢(jian)查(cha)等）。
如(ru)附(fu)帶專用溶(rong)劑(ji)，需提供專用溶(rong)劑(ji)的質量標準。
P.5.2 分析(xi)方法
提供具體分析方(fang)法（如采用(yong)色(se)譜(pu)方(fang)法，需(xu)明確(que)色(se)譜(pu)條件）。
P.5.3 分析(xi)方法的驗證
以表格(ge)的形式(shi)總結方法學驗證結果(guo)，需提供典(dian)(dian)型(xing)圖(tu)譜。如(ru)選擇藥典(dian)(dian)方法，需提供藥典(dian)(dian)方法適用性確認(ren)信息。
P.5.4 批分析
更新(xin)批分析匯(hui)總，包括非臨床安(an)全(quan)性研究(jiu)批次(ci)（必要(yao)時）、Ⅰ/Ⅱ期臨床樣(yang)品批次(ci)、穩定性批次(ci)以(yi)及可(ke)代(dai)表Ⅲ期臨床樣(yang)品的批次(ci)。需注明(ming)批號(hao)、批量、處方(fang)工藝（可(ke)以(yi)代(dai)號(hao)形式(shi)提供(gong)）、生(sheng)(sheng)產地點、生(sheng)(sheng)產日期、用(yong)途、分析方(fang)法（可(ke)以(yi)編(bian)號(hao)或版(ban)本號(hao)形式(shi)提供(gong)）、控制限度以(yi)及實測結(jie)果。
提(ti)供可代表Ⅲ期臨床(chuang)樣品批次的檢驗報告。
P.5.5 雜質(zhi)
提供(gong)制劑(ji)中存(cun)在(zai)但未涵蓋(gai)在(zai)S.3.2項下的(de)雜(za)(za)質(zhi)信息，包括雜(za)(za)質(zhi)名稱(cheng)和/或代號(hao)、結構、降解途徑、安全(quan)性支(zhi)持限度(du)等。對于結構尚未闡明的(de)超過鑒定(ding)限度(du)的(de)雜(za)(za)質(zhi)，也需提供(gong)相對保留時(shi)間、是否在(zai)標準中作為特定(ding)雜(za)(za)質(zhi)控制、安全(quan)性支(zhi)持限度(du)等信息。
P.5.6 質(zhi)量標準制定(ding)依據
說明可能(neng)影響有效性(xing)和(he)安全性(xing)的(de)檢測項目和(he)可接受限度(du)的(de)設定依據。
如不制定針對劑型的(de)常規檢(jian)查項(xiang)目，需說明其合(he)理性。
說明相對(dui)于Ⅰ/Ⅱ期臨床標準(zhun)(zhun)，Ⅲ期臨床質量(liang)標準(zhun)(zhun)變更(geng)(geng)的(de)(de)內容。如涉(she)及質量(liang)標準(zhun)(zhun)放寬（比如刪減檢查項目、放寬限度要(yao)求），需提供(gong)(gong)變更(geng)(geng)原因以(yi)及變更(geng)(geng)依據。如研(yan)究(jiu)進程中涉(she)及方法重大變更(geng)(geng)，需提供(gong)(gong)變更(geng)(geng)前后必要(yao)的(de)(de)支持(chi)性研(yan)究(jiu)信息(xi)。
P.6 對照品
對(dui)于自制對(dui)照品建議提(ti)供來源(yuan)(yuan)、制備或純(chun)化方(fang)(fang)法、必要的結構鑒(jian)定、標化方(fang)(fang)法和(he)標化結果(guo)。對(dui)于外(wai)購對(dui)照品，需說(shuo)明來源(yuan)(yuan)并提(ti)供說(shuo)明書和(he)批(pi)號(hao)。如S.5中已涵(han)蓋，可(ke)不(bu)重復提(ti)供。
P.7 包裝系統
提供Ⅲ期臨床(chuang)樣品(pin)采用的包(bao)裝系統(tong)（包(bao)括直接(jie)接(jie)觸藥品(pin)的內包(bao)裝以及具有功能(neng)性的外包(bao)裝）以及執行標(biao)準。
對(dui)于高風險制(zhi)(zhi)劑(ji)（如吸入制(zhi)(zhi)劑(ji)、注射(she)劑(ji)及眼用制(zhi)(zhi)劑(ji)等）采用的包裝系統，需(xu)提(ti)供所有組件的生產(chan)商、執行標準。
對于新材料、新結構、新用途的，需按照關聯申報(bao)要求提供(gong)相關研究信息或進行(xing)關聯申報(bao)。
P.8 穩定性
以表(biao)(biao)格(ge)形式(shi)提供(gong)迄今獲得的(de)(de)(de)支持開展(zhan)Ⅲ期(qi)臨床(chuang)試(shi)驗的(de)(de)(de)穩(wen)定性研究(jiu)結果，列明(ming)(ming)穩(wen)定性批(pi)次的(de)(de)(de)批(pi)號、批(pi)量、生產地點、生產日(ri)期(qi)、處方工藝（可以代號表(biao)(biao)示），各穩(wen)定性研究(jiu)使(shi)用的(de)(de)(de)分析方法（可以編(bian)號表(biao)(biao)示）。提供(gong)關鍵項(xiang)目(mu)（如有關物質等(deng)）的(de)(de)(de)代表(biao)(biao)性圖譜（如起(qi)點、已(yi)完成最長時間(jian)點、質量發(fa)生明(ming)(ming)顯變化的(de)(de)(de)時間(jian)點等(deng)）。
基于藥(yao)物特點，可能需要提供高(gao)(gao)溫(wen)(wen)、高(gao)(gao)濕、光照(zhao)、氧化以及低溫(wen)(wen)/凍融試(shi)驗條件(jian)下的穩定性信息。
基(ji)于以(yi)上研究結果，提出臨床樣品(pin)的(de)貯存條(tiao)件、擬定的(de)有效期(qi)和有效期(qi)延長計劃。
對于臨床中需稀釋配伍使(shi)用(yong)的產品，需提供稀釋配伍穩(wen)定(ding)性(xing)研究(jiu)(jiu)信(xin)息；對于多劑量包裝（口服固體制劑除外），需提供必要的包裝開啟(qi)后穩(wen)定(ding)性(xing)研究(jiu)(jiu)信(xin)息。此部分信(xin)息應能支持臨床方(fang)案中的用(yong)法(fa)。
為(wei)確保NDA階段獲得足夠(gou)穩(wen)定(ding)性數據，建議提供(gong)正式穩(wen)定(ding)性研究方案。
安慰劑
如(ru)臨床(chuang)試驗(yan)(yan)方案中(zhong)涉及使用安慰劑(ji)(ji)(ji)，需按以上(shang)要(yao)求提供(gong)安慰劑(ji)(ji)(ji)的生(sheng)產廠、處(chu)方、生(sheng)產工藝（需關注同臨床(chuang)試驗(yan)(yan)樣(yang)品制備的差別）、質量控制（質量標準中(zhong)至(zhi)少應包(bao)括一項可明確區別臨床(chuang)試驗(yan)(yan)藥品和(he)安慰劑(ji)(ji)(ji)的檢(jian)測(ce)項目）、包(bao)裝系統(tong)以及必(bi)要(yao)的穩(wen)定性(xing)研究信(xin)息。提出安慰劑(ji)(ji)(ji)的貯(zhu)存條件、有效期(qi)和(he)有效期(qi)延(yan)長計(ji)劃（如(ru)適用）。
直接采(cai)用上市產品(pin)作為安慰(wei)劑的（如0.9%氯(lv)化鈉注射液），無需提供額外信息。
對照藥
如臨床(chuang)試驗方案中涉及使用對照藥，根(gen)據臨床(chuang)方案要求需(xu)對上(shang)市(shi)產(chan)品(pin)進(jin)一步處(chu)(chu)理的（如再包裝），需(xu)提供必要的處(chu)(chu)理信息、質量研(yan)究及穩定性信息，原則上(shang)應保證處(chu)(chu)理對產(chan)品(pin)質量無(wu)負面(mian)影響。直接(jie)采用上(shang)市(shi)產(chan)品(pin)作為(wei)對照藥的，無(wu)需(xu)提供額外信息。
名詞解釋
1.重大變更(geng)(geng)：研究(jiu)進程中發生的可(ke)能影響到安(an)全性或體(ti)內行為(wei)的變更(geng)(geng)，示例如(ru)下：
（1）原(yuan)料(liao)藥生產方式的改(gai)變，比如(ru)從發酵(jiao)提取變為化學合成。
（2）對于(yu)化(hua)(hua)學合成藥物，原料(liao)藥合成路線或(huo)關(guan)鍵(jian)純化(hua)(hua)工藝的改(gai)變(bian)（如涉及(ji)成鍵(jian)反應(ying)的物料(liao)變(bian)化(hua)(hua)、最后(hou)一步反應(ying)及(ji)/或(huo)結晶步驟所用溶劑的改(gai)變(bian)、導致雜質譜變(bian)化(hua)(hua)的變(bian)更）
（3）對于發酵和提取(qu)工藝(yi)制備(bei)藥(yao)物，可(ke)能(neng)影(ying)響到(dao)原料藥(yao)質量的發酵工藝(yi)和提取(qu)工藝(yi)的變更，比如菌種改(gai)變、影(ying)響到(dao)雜(za)質清除的改(gai)變。
（4）原料藥或制(zhi)劑滅菌(jun)方法的改(gai)變。
（5）影響到制劑質(zhi)量的制劑工(gong)藝變化，比如干法制粒(li)(li)變為濕法制粒(li)(li)。
（6）影響(xiang)到制(zhi)劑(ji)質量的處方變化。
（7）劑型改變(bian)。
（8）質量標準限度放寬、檢查項目(mu)(mu)刪減(jian)、關鍵質控項目(mu)(mu)分(fen)析方(fang)法顯(xian)著改變等。
（9）影響到制劑質量(liang)（比如定量(liang)準確(que)性(xing)、遞(di)送劑量(liang)）的包裝系統的改(gai)變。
2.非(fei)常規生(sheng)(sheng)產工(gong)藝：應結合(he)原料藥的(de)(de)性(xing)質、制劑的(de)(de)性(xing)質以及(ji)工(gong)藝自身特性(xing)等來確定是(shi)否為非(fei)常規生(sheng)(sheng)產工(gong)藝。示例(li)如(ru)下：
（1）特殊制(zhi)劑(ji)的(de)(de)生產，比如：①定量吸入至肺部的(de)(de)氣霧劑(ji)和(he)粉霧劑(ji)；②非均相(xiang)無菌制(zhi)劑(ji)；③緩釋制(zhi)劑(ji)；④載藥量低于2%的(de)(de)固體制(zhi)劑(ji)。
（2）在常規工藝中引入某些新技術。
（3）特(te)殊工藝和(he)復雜工藝，比如微片制(zhi)備、干壓包衣。
（4）非常規滅(mie)菌工藝，比(bi)如：①采(cai)用(yong)非藥典收載的濕(shi)熱終端滅(mie)菌條件；②采(cai)用(yong)輻射劑量低于25 KGy的輻射終端滅(mie)菌。
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